Agentes promissores em desenvolvimento para infecções fúngicas invasivas

Estima-se que 1 bilhão de pessoas em todo o mundo desenvolvam uma infecção fúngica a cada ano. Destes, aproximadamente 1,6 milhões morrerão devido à sua infecção, um número que ultrapassa doenças como a malária e a tuberculose.

Os principais fungos que infectam humanos incluem espécies de Aspergillus, espécies de Candida, espécies de Cryptococcus e espécies de Pneumocystis.

Nos Estados Unidos, as infecções fúngicas invasivas (IFIs) estão se tornando mais comuns e estão associadas a elevados encargos financeiros, morbidade e mortalidade. Micoses invasivas raras e difíceis de tratar, como espécies de Fusarium e espécies de Scedosporium, estão aumentando em incidência com uma população crescente de pacientes imunocomprometidos.

O relatório Ameaças de Resistência aos Antibióticos nos Estados Unidos de 2019 do CDC observou muitos fungos preocupantes. A Candida auris foi listada como uma ameaça urgente, as espécies de Candida resistentes aos medicamentos foram listadas como uma ameaça grave e o Aspergillus fumigatus resistente aos azóis estava na lista de vigilância.

Durante pelo menos um período de duas décadas, nenhuma nova classe de antifúngicos foi aprovada, tornando as infecções causadas por esses organismos incrivelmente difíceis de tratar num cenário de resistência crescente e opções limitadas. Como parte do Plano de Acção Nacional dos EUA para 2020, o CDC e as agências parceiras planearam abordar a resistência antifúngica através da prevenção, Vigilância Sanitária Única, diagnósticos avançados, investigação e colaboração internacional.

Desde o desenvolvimento dos primeiros antifúngicos na década de 1950, quatro classes principais de antifúngicos foram indicadas para o tratamento de IFIs: polienos, triazóis, equinocandinas e análogos de pirimidinas. Os agentes abaixo têm sido historicamente seguros e eficazes, mas também apresentam lacunas na sua utilidade.

Polienos

A anfotericina B é o único antifúngico da classe dos polienos. É um dos antifúngicos mais potentes e de amplo espectro disponíveis. É administrado apenas por via intravenosa devido à baixa biodisponibilidade oral, o que limita sua utilidade ambulatorial. Também tem reações adversas associadas, incluindo reações relacionadas à infusão, distúrbios eletrolíticos e nefrotoxicidade. A reformulação da anfotericina B lipossomal ajudou a melhorar a nefrotoxicidade, mas ainda pode ser tóxica para os pacientes.

Triazóis

Os triazóis fluconazol, isavuconazol, itraconazol, posaconazol e voriconazol são os agentes disponíveis para infecções sistêmicas, embora existam mais que possam ser administrados topicamente. A maioria pode ser administrada por via oral ou intravenosa, enquanto outros antifúngicos são, em sua maioria, apenas por via intravenosa. Embora existam benefícios com a facilidade de administração, existem limitações com os azóis, incluindo toxicidade hepática, interações medicamentosas, teratogenicidade e prolongamento do intervalo QTc.

Equinocandinas

As equinocandinas caspofungina, anidulafungina e micafungina inibem a formação da parede celular do fungo. Possuem um ótimo perfil de segurança, causando principalmente náuseas ou vômitos. As limitações incluem que eles estão disponíveis apenas por via intravenosa e, embora sejam um agente empírico preferido para a maioria dos casos de candidemia e candidíase invasiva de acordo com as diretrizes da Infectious Diseases Society of America, eles não são bem distribuídos no sistema nervoso central (SNC), olhos ou sistema urinário trato.

Análogos de pirimidina

A flucitosina é um análogo da pirimidina que geralmente não é usado sozinho porque desenvolve resistência rapidamente. Tem utilidade limitada, muitas vezes como parte de um regime combinado, como na meningite criptocócica.

Abaixo está um resumo dos antifúngicos mais recentes que destaca seus benefícios e locais potenciais na terapia, bem como seu status de aprovação pela FDA em junho de 2023.

Fosmanogepix

Fosmanogepix é um novo inibidor da enzima Gwt1 que tem como alvo a enzima fúngica (Gwt1) essencial para a transferência de proteínas para a parede celular do fungo. Tem atividade contra espécies de Candida (exceto C. krusei), Cryptococcus neoformans e C. gatti, espécies de Aspergillus resistentes a azóis, espécies de Fusarium, espécies de Scedosporium e outros fungos raros. Possui atividade in vitro variável contra alguns Mucorales. Foi demonstrado que é sinérgico com a anfotericina e tem atividade no cérebro. Os benefícios do fosmanogepix incluem biodisponibilidade oral superior a 90%, formulações IV disponíveis, um amplo espectro de atividade e um perfil de efeitos colaterais favorável. Ainda não recebeu a aprovação do FDA.